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养猪场致命的病毒病“蓝耳儿“对猪免疫力到底

作者: 产品评测  发布:2019-12-16

发热伴血小板减少综合征,是本世纪在中国新出现的一种虫媒病毒性出血热。自2010年首次报道该病,我国已有江苏、安徽、辽宁等11个省份发现病例,并发生多起地方聚集性疫情出现。该病住院患者病死率高达12-30%,在高发省份发病率近年呈现逐渐增长的趋势。该病一般以发热伴呼吸道或消化道急症起病,初始症状与流感等病毒性感染疾病不易区分。随即出现血小板和白细胞进行性下降。其临床特征包括高热、血小板和白细胞减少、出血、胃肠道症状及多脏器功能衰竭。该病在日本和韩国也有报道。因此,SFTS综合征不仅给我国人民健康带来巨大威胁,也是国际公共卫生的巨大挑战。

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SFTS病毒是导致SFTS综合征的病原体,该病毒是一种新发现布尼亚病毒, 主要因为蜱虫叮咬传播。SFTS病毒感染流行主要出现在春夏两季,多为散发。农林业工作者等与蜱虫等节肢动物接触较多的人群为第一易感人群。此外医护人员和与病人密切接触的家属等也是该病易感人群。SFTS病毒具有较大变异风险,可通过宿主或媒介节肢动物体内同源重组而迅速变异。目前,SFTS病毒感染尚无疫苗,也缺乏有效的临床干预手段,是传染病研究中的一个难题。世界卫生组织已经将SFTS病毒列为最需要关注的病毒之一。

猪繁殖与呼吸综合征(PRRS) 对全世界养猪业而言是一种致命的病毒性疾病。它是由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV) 引起的一种严重的临床疾病,并且保持终身隐性感染的能力。PRRS也使我国养猪业遭受了巨大的损失,近年来尤其是高致病蓝耳病毒的出现,已严重影响我国生猪养殖业的健康发展。对猪繁殖与呼吸综合征的免疫作用机制及防制措施进行了综述,旨在为其今后的防制提供新的思路与方案。

百乐门棋牌,目前,SFTS感染的免疫机制,尤其是特异性体液免疫反应的调节状况以及与患者预后的关系尚未深入阐明。为加深了解该病的发病机制及宿主免疫防御在病毒感染过程中的作用,以及为发展有效的防治手段,课题组对近六年收治于南京鼓楼医院的患者队列进行了系统研究。重点针对病毒包膜糖蛋白的血清抗体反应及其在病毒感染清除中的作用。此外,根据课题组去年在Scientific Reports发表的SFTS感染中固有免疫研究的提示,详细分析了参与特异性体液免疫反应的主要细胞亚群,及相关细胞因子的调节过程。课题组发现死亡患者针对NP的IgM和IgG抗体,针对Gn的IgG抗体完全缺失。同时,病毒特异性抗体的缺失伴随着持续的高病毒血症。我们通过病毒中和实验发现康复病人血清具有显著的高中和活性,而死亡病人血清缺乏对病毒的中和作用。为了印证血清抗体在中和病毒的作用,课题组诱导了特异性抗体并通过体外实验证明Gn特异性抗体能够有效中和SFTS病毒,因此更加印证了特异性抗体缺失是SFTS病毒致死的重要因素,而血清中和抗体是机体抵抗病毒的重要免疫因素。

猪繁殖与呼吸综合征又被称为猪蓝耳病,是对世界养猪业危害较为严重的疾病之一,可造成母猪繁殖障碍性疾病及仔猪的呼吸系统疾病。除了病毒本身对猪所造成的障碍外,它还会对猪造成免疫抑制性危害,使其免疫力降低,对其他疾病的抵抗能力降低,从而引起继发感染或混合感染其他疾病,给养猪业造成不可估量的经济损失。近年来,国内外许多学者对PRRS对猪免疫功能的影响进行了深入研究,发现病毒的大量复制对机体的免疫功能进行干扰,但是感染病毒的猪能够获得较强的免疫防御能力,使机体能够避免再次受到病毒的侵袭。因此,加强猪繁殖与呼吸综合征的免疫原理的研究,对于治疗与防控疾病的发展具有重要意义。目前,对猪繁殖与呼吸综合征的发病机理的研究较少,普遍认为PRRS的感染途径是病毒通过呼吸道与生殖道入侵猪体内,对鼻黏膜上皮、扁桃体和肺巨噬细胞造成损害。病毒在靶器官的细胞中复制并引发病毒血症,急性病毒血症的潜伏期为28 d,主要对肺巨噬细胞造成损害,随后导致肺炎、心肌炎、脑炎、鼻炎、血管炎和淋巴结肿大等症状。利用PRC等技术手段可从感染3 个月的公猪精液样品检测出PRRSV。病毒的持续性感染是PRRSV重要的生物学特征之一,病毒在感染猪的体内可以存在很长时间,其临床表现症状不明显或者不表现临床症状。持续感染PRRSV的猪可以间接或直接地将病毒传染给仔猪,并且在直接传染发生后154 d 表现出症状。将SPF 级的猪放在曾经饲养过感染PRRSV后120 d 并且临床症状消失的猪的猪舍后,SPF 级猪被感染PRRSV。研究表明,隐性感染PRRSV可以在动物体内持续存在。持续感染的猪的临床表现正常,但仍具备将病毒传播给仔猪的能力。因此,PRRSV的持续性感染对其本身的存活和传染有重要作用,同时可能对PRRS的防控造成主要障碍。尽管有大量PRRSV的持续性感染的报道,但是其持续感染的具体机制及影响则有待进一步研究。因此,需要在今后进行深入研究来确定PRRSV持续感染对宿主的影响和病毒的遗传因素来阐明PRRSV的发病机制。笔者对猪繁殖与呼吸综合征的免疫作用机制进行了综述,旨在为其防制提供新的思路和方案。

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1、病毒对机体的免疫抑制作用猪在感染PRRSV后主要对猪的巨噬细胞免疫体系进行侵袭造成损害,主要感染的是肺巨噬细胞,使猪免疫力降低,产生免疫抑制作用,使猪体内多个器官和多个系统发生疾病,如肺巨噬细胞减少、病毒血症、间质性肺炎、心肌炎等症状。同时,病毒对猪体产生免疫抑制作用后,同样也会引发一系列与其他病菌( 如猪流感病毒和猪链球菌) 的结合感染(继发感染、混合感染等,成都蓄康生物科技批注)。对感染PRRSV的病猪进行解剖,从体内分离出副猪嗜血杆菌、猪肺炎支原体、放线杆菌等病菌,说明感染PRRSV后发生了其他疾病的继发性感染。但是,一些研究表明PRRSV对猪的免疫系统抑制是暂时的。通过对感染PRRSV病猪的大量试验,对猪提前接种PRRSV病毒后对感染PRRSV的病猪进行其他病菌检查发现,病猪体内多杀性巴氏杆菌的数量并没有显著升高。由此可见,PRRSV对病猪的免疫系统的侵害虽然有一定影响,但不会持续很长时间。由于PRRSV毒株出现很多种变异,因此在对猪进行免疫抑制检测时要注意区别对待。

图1:SFTS病毒感染中的抗体反应

2、猪体对病毒的体液免疫猪繁殖与呼吸综合征是兽医免疫学中最具挑战性的课题,人们对其免疫应答的机制了解得很少。猪在感染PRRSV后会产生一种强烈且快速的体液应答反应,但是,由体液免疫应答所分泌的抗体不会提供保护,甚至会导致抗体依赖增强反应(某些病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,结合了病毒的抗体可通过其Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞,从而增强了病毒的感染性的过程。成都蓄康生物科技批注)。抗原的特异性体液反应首先发生在感染病毒的7 d,血清中的中和抗体的出现与PRRSV 病毒在感染后28 d的肺内和外周血中的含量减少有关,感染后的42 d 病毒从体液循环中消失。在血清中存在大量的针对由开放性阅读框ORF7 编码的N 蛋白的非中和抗体的抗体,并且其主要的检测手段是血清学检测。中和抗体主要作用于GP4、GP5 和开放性阅读框编码的M 蛋白。感染PRRSV 后14 d 左右可在血清中检测到抗M 蛋白和N 蛋白的抗体。关于抗PRRSV抗体的保护反应,尤其是关于PRRSV 特异性中和反应,在感染后28 d 或数周可能不会出现。同时,对被感染猪血液内具有感染性的病毒和中和性抗体的检测所提出的假设是中和性抗体对于对抗猪感染PRRSV 病毒是没有作用的。被动的母源性免疫通过初乳转移给小猪可以减少临床状,同时减少病毒血症,当这种保护消失后很难在初乳中检测到这种抗体。深入了解体液免疫的作用,尤其是中和抗体的作用,在对保护性表位和有关抗体达到最佳有效水平的认知缺乏的情况下是很有必要的。猪在接触PRRSV 病毒后所发生的免疫反应可以有效地防止其再次接触到相同的病毒。然而,猪在接触到PRRSV病毒后会出现长期的病毒血症和持续性感染,同时还可以继续成为病毒的载体而传递病毒,同时还有复发的可能。猪感染PRRSV5 d 后可检测到抗PRRSV 的循环性抗体并且在被感染后的14d 血清检测呈阳性。感染PRRSV 的14 d 后特异性免疫球蛋白( IgM) 达到最大值,感染42 d 后下降到较低水平,感染21 d 后免疫球蛋白IgG 达到最大值。然而,这种快速的IgM 与IgG 应答和中和性抗体是不对应的,会产生抗体依赖增强反应。

为了深入了解特异性抗体免疫保护缺失的机制,课题组动态分析了SFTS患者在急性期外周血B细胞亚群的构成及分化情况。结果发现:死亡患者的Naïve B细胞(CD19+IgD+CD27-)和边缘区样B细胞(CD19+IgD+CD27+)水平比康复病人和健康对照组显著降低,两种效应B细胞,包括成浆细胞(plasmablast)和记忆性B细胞,在康复组和死亡组中均明显升高,但出乎意料的是死亡组的成浆细胞水平持续高于康复组,说明虽然死亡病人的B细胞被大量激活,但由于不明原因没有分泌特异性抗病毒IgG抗体。这种现象在病毒感染中极为少见,仅在若干例埃博拉病毒感染上有过报道。此外,死亡组IgD-CD27-双阴性B细胞的水平也显著高于康复组。同时,IgM和IgG检测结果提示在SFTS急性期康复组患者中实现了类型转换的 IgM-IgG+成浆细胞水平呈现逐步上升的趋势,而在死亡组中却显著低下,说明成浆细胞分泌的病毒特异性IgG很可能抑制了病毒复制,为感染者提供了免疫保护;同时,也印证了死亡病人外周血中特异性血清抗体缺失是由于患者抗体分泌细胞的功能性缺失。由于若干死亡组病人在感染初期在血清中出现病毒特异性IgM,推测死亡患者的抗体分泌细胞存在抗体类型转换的失败。课题组对B细胞抗体分泌的重要调节基因BLIMP-1, IRF-4 and XBP-1表达的检测也发现死亡病人B细胞中上述三个基因的表达异常低下。

ADE现象主要涉及以巨噬细胞为宿主的病毒,这些巨噬细胞的表面受体可以与针对病毒蛋白的抗体的FC区络合,由于抗体又能与病毒结合,这样就增大了病毒感染宿主的机率。例如登革热病毒在低水平特异性抗体存在的情况下可运用该机制增强其致病性。换言之,ADE现象就是杂抗体做了宿主细胞与病毒的纽带,加重了蓝耳病感染宿主细胞的效率,导致发病更为迅速的现象。(成都蓄康生物整理)

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需要注意的是,这里的抗杂体(例如检测常检的N抗体等)是非中和性的抗体(中和抗体可清除病毒,不会出现ADE现象)。

图2:SFTS感染中抗体的产生及其生物学功能分析

3、猪体对病毒的细胞免疫机体最主要的免疫细胞是淋巴细胞,淋巴结发挥着重要的作用。淋巴回流作用可以使淋巴结很快地接受机体外的抗原刺激,与入侵的抗原发生复杂的特异性免疫反应。T 细胞为外周血淋巴细胞的一个亚型,当猪体被PRRSV 感染时T细胞亚群会发生特殊变化。在感染PRRSV 后,血液中的CD+4细胞数量有所增加,同时CD+8细胞的数量也有所增加,但CD+4 /CD+8有所下降,说明CD+8细胞增加的数量大于CD+4细胞增加的数量。在PRRSV 的感染免疫过程中,由细胞介导的免疫反应发挥着重要的作用。PRRSV 病毒主要对猪肺巨噬细胞造成伤害,主要是与肺巨噬细胞表面的受体结合后被细胞通过胞饮作用进入细胞内部,在细胞内部进行病毒的大量繁殖。同时,猪体内的其他免疫细胞( 如T 细胞、B 细胞、树突状细胞) 也产生相应的反应。当PRRSV 病毒侵袭APC时会使其成熟度增加且抗原递呈能力降低。在感染PRRSV 后猪体内的细胞免疫被激活,体内大量的前体细胞开始分化,通过对猪外周血前体细胞进行体外培养得到的树突状细胞的流式细胞检测可以看出,细胞表面的特异性抗原CD1a、CD80/86、SLA-II 类分子的表达发生不同程度的变化成都蓄康生物科技整理。

在SFTS早期,死亡患者外周血的单核细胞存在大量的凋亡及死亡现象。对mDC的流式细胞检测进一步发现,康复组病人mDC在疾病过程中呈现出有效的分化,而死亡组不但mDC的数量持续低下,而且其共刺激分子CD86的表达也持续低下。我们的体外实验也发现SFTS病毒感染的mDC对T细胞的刺激功能明显受损;感染mDC刺激的T细胞无论增殖还是细胞因子分泌都显著弱于对照组。因此我们认为mDC抗原递呈功能受损在SFTS的病理进展中发挥了重要作用。进一步地,通过对外周血中滤泡性辅助T细胞的动态分析,我们发现康复组病人在发病后第一周pTfh数量显著高于死亡组。通过体外刺激实验,我们发现在发病第一周和第二周,康复组病人IL-21阳性pTfh的数量也显著高于死亡组,提示康复组而不是死亡组在疾病早期发生了有效的pTfh分化。进一步地,Tfh细胞与B细胞共培养实验也证明了与死亡病人相比,来自康复病人的Tfh细胞可以更有效地激活Naive B细胞,证明了死亡病人Tfh细胞的功能缺陷是造成体液免疫反应障碍的一个因素。

APC:抗原递呈细胞(antigen-presenting cell,APC) : 能摄取、加工处理抗原,并将抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞。此类细胞能辅助和调节T细胞、B细胞识别抗原并对抗原产生应答,又称辅助细胞(accessory cell),简称A细胞。分类有1专职抗原提呈细胞 :单核吞噬细胞系统、 树突状细胞。

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